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CTC 的 DNA 甲基化在肺癌中的應用

CTC 臨床應用研究進展

目前根除轉移的方法與用于原發性腫瘤的方法相同：專注于增殖和腫瘤發生，而不是直接解決轉移級聯反應。如果已經發生播散，則原發性腫瘤的手術干預或全身治療并不總是能根除轉移源。大多數抗癌藥物在轉移情況下進行初步評估，然后重新用于輔助治療以阻止轉移擴散。專門針對轉移的藥物的稀缺性，是許多臨床前研究和對未來臨床試驗框架正面臨的挑戰。從理論上講，針對轉移過程中不同點的 CTC 的療法可以阻止轉移性癌癥的進展，因為 CTC 是轉移性癌癥的原因，并且可能來自腫瘤內的不同亞群。

CTC 存在于所有主要癌癥類型的外周血中，其對結直腸、乳腺癌、前列腺以及小細胞和非小細胞肺惡性腫瘤預后的意義已得到驗證。當患者首次被診斷出患有轉移性乳腺癌時，開始治療前較高的 CTC 計數是較短的無病生存期和總生存期的預測指標。對于結直腸癌和前列腺癌患者，治療前 CTC 計數與臨床預后之間也有研究報道其負相關關系。許多研究表明，與基線 CTC 水平相比，治療后 CTC 計數的波動提供了更可靠的預后見解。治療后 CTC 的持續存在與較差的預測相關。在接受治療的患者中，除了單次 CTC 計數外，CTC 簇豐度的評估還顯著提高了預后價值。

CTC 計數可在疾病臨床表現前 7-9 周檢測到。這表明患者的 CTC 分析可有助于預測微小殘留病和后期復發的可能性，并可作為早期癌癥診斷的工具。由于無創、高度可重復性和敏感性，循環腫瘤 DNA 甲基化的檢測已成為治療后動態監測腫瘤反應的關鍵方法。通過動態監測循環腫瘤 DNA 甲基化，可以進行早期腫瘤復發檢測，這有助于臨床決策。

靶向CTC 甲基化腫瘤治療研究進展

循環腫瘤 DNA 提供的腫瘤信息有助于指導后續的靶向治療選擇。目前的研究主要集中在循環腫瘤 DNA 中的突變信息，詳細的基因突變分析可以闡明癌癥分子圖譜，從而有可能帶來更合適的治療方案。而關于使用循環腫瘤 DNA 甲基化進行治療靶點選擇的研究很少。這種差異是由于癌癥患者循環腫瘤 DNA甲基化狀態變化是腫瘤反應而不是腫瘤原因。

令人振奮的是，使用 DNA 甲基轉移酶抑制劑時，胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌在內的癌癥可能會受益于 DNA 甲基化靶向治療。有研究展示了CTC 中的 DNA 甲基化模式具有治療意義。例如，Chen 等人的一項研究表明，用一種叫做地西他濱的 DNA 去甲基化劑治療，通過逆轉肺癌患者細胞中異常的 DNA 甲基化模式，減少了這些細胞的 CTC 轉移。CTC 的 DNA 甲基化譜已顯示出在肺癌診斷、預后和治療方面的巨大潛力。

總結

CTC 是從原發腫瘤分離并進入淋巴或循環系統的腫瘤細胞。這使得腫瘤細胞能夠擴散到全身并導致新腫瘤的形成。患者血液中的 CTC 數量與疾病的進展和轉移的機會相關，甚至在通過常規方法識別腫瘤之前，患者的血液中就已經發現了 CTC，這提供了證據表明它們可能是腫瘤早期識別和監測的寶貴工具。

DNA 甲基化是甲基添加到 DNA 的胞嘧啶殘基上，是調節某些基因表達所必需的。許多癌癥類型，包括肺癌，都與疾病發作和進展時的異常 DNA 甲基化模式有關。已經發現 DNA 甲基化在CTC 的免疫監視和轉移中都起作用。免疫系統識別和清除癌細胞的方法稱為免疫監視。然而，通過 DNA 甲基化，CTC 可以抑制免疫相關基因的表達，使它們能夠逃避免疫系統并持續存在于血液中。例如，已發現一些 CTC 具有參與抗原加工和呈遞的基因的 DNA 高甲基化，這可能有助于它們逃避免疫系統的識別和消除。此外，DNA 甲基化也參與 CTC 的轉移。例如，EMT 過程對癌細胞侵襲和轉移至關重要，它與參與細胞粘附和遷移的基因 Ecadherin的 DNA高甲基化有關。此外，已經發現 CTC 的轉移潛力受 DNA 修復和細胞周期調控相關基因低甲基化的影響。

這篇綜述概括了在癌癥背景下圍繞 CTC 生成的障礙，以及表觀遺傳學修飾對 CTC 在 EMT、免疫監視、集群形成和定植方面的影響。CTC 中 DNA 甲基化導致的表觀遺傳修飾可能是解開肺癌轉移潛在機制的關鍵，并在肺癌診斷、預后和治療領域具有重要前景。